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Levodopa는 파킨슨병에 기본적으로 사용되는 가장 효과적인 약물이지만 언젠가는 나타나게 되는 이상운동증(dyskinesia), 운동동요(motor fluctuation) 등의 운동성 합병증이 문제가 된다.
운동성 합병증의 예측인자
▶도파민성 신경의 퇴행정도
흑색질의 도파민성 신경세포를 파괴하는 MPTP (1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine)를 투여한 영장류 및 설치류에서 병변이 심할수록 이상운동증이 빠르고 심하게 나타났으며, 실제 임상에서도 도파민소실이 광범위한 경우 이상운동증이 빨리 나타났다. 즉, 도파민성 신경 퇴행이 심각할수록 levodopa로 인한 운동계 합병증의 위험이 높았다.
▶Levodopa의 용량ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease) 연구에서는 고용량의 levodopa 투여군에서 이상운동증 발생률이 현저히 높았으며, STRIDE-PD (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation) 연구에서는 levodopa 복합제 중 levodopa의 등가용량이 높을수록 이상운동증의 발생률이 높았다.
▶Levodopa의 불연속적인 전달로 인한 박동성 도파민성 자극
새로 진단되고 치료받은 적이 없는 초기 파킨슨병 환자에서 반감기가 짧은 levodopa에 비해 장기간 작용하는 도파민 작용제 사용 시 운동성 합병증의 발생률이 낮았다.
또한 진행기 파킨슨병 환자에서 이미 발생한 운동성 합병증이 도파민 작용제의 사용 또는 levodopa의 지속주입(continuous infusion)으로 개선되었다. 즉 연속적인 도파민성 자극이 운동성 합병증을 감소시키는데 중요하다.
지속적 약물전달을 위한 노력
Levodopa의 혈액 농도를 일정하게 유지해서 얻어지는 지속적인 약물전달은 운동성 합병증을 예방하는 주요기전이 될 수 있다. 지속적 혈장농도 유지를 위해 임상에서 이상적으로 여겨지는 levodopa의 투여방법은 장내주입(intraintestinal infusion)으로 도파민의 혈장농도가 일정하게 유지되고 이상운동증도 개선되는 효과를 나타낸다. 그러나 수술이 필요하고 주입펌프를 휴대해야 하므로 환자들에게 적용이 쉽지 않다.
다음으로 접근성이 가장 높은 levodopa 경구제에서 지속적인 도파민성 자극을 얻고자 투여빈도를 증가시키는 노력이 시도되었다.
100 mg 용량으로 1일 투여횟수를 3회에서 5회로 증가시킨 경우 약물동력학적 양상이 약간 개선되었으나 여전히 낮은 최저농도와 변동현상이 관찰되었고 50 mg을 1시간 간격으로 투여했을 때도 농도의 변동현상은 계속되었다.
투여빈도로 볼 때 levodopa를 3.5시간 간격으로 4회 혹은 3시간 간격으로 5회 투여 시 가장 안정적인 levodopa 농도양상을 나타내었다.
이 때 COMT 억제제인 entacapone을 병용투여하면 최고농도와 최저농도간의 변동량이 감소하며 약물동력학적 양상이 levodopa를 장내주입할 때와 거의 유사한 정도로 개선되었다(Lancet Neurology 2006;5(8):677-687, Neurology 2004; 62:S56-63).
Levodopa/Carbidopa/Entacapone 복합제의 사용
Levodopa/carbidopa/entacapone 복합제와 levodopa/carbidopa 복합제를 반복투여한 경우의 약물동력학 곡선을 비교하면, levodopa/carbidopa/entacapone 복합제 투여군에서 최저농도가 증가되었고 최고농도 또한 투여횟수가 축적될수록 증가하는 경향을 나타내었으며 최고농도에서 이상운동증 발생이 우려되었다(Eur J Pharmacol. 2009;65:443-455).최근 발표된 연구에서는 levodopa/carbidopa/entacapone 복합제의 반복투여 시 일어날 수 있는 이러한 문제점에 대한 해결책을 제시하고 있다(Eur J Pharmacol. 2012;68:281-289). 정상 성인을 △ A군: levodopa/carbidopa/entacapone 150/37.5/200 mg 1일 1회 투여 후 125/31.25/200 mg 1일 3회 투여, △ B군: levodopa/carbidopa/entacapone 150/37.5/200 mg 1일 4회 투여, △ C군: levodopa/carbidopa 150/37.5 mg 1일 4회 투여와 같이 세 군으로 나눈 후 시간에 따른 혈장 내 levodopa의 농도를 측정하였다.
먼저 B군에서는 최저농도가 증가되었으나 최고농도 또한 증가되어 이상운동증의 발현가능성이 높아졌으며, A군에서는 최저농도가 상대적으로 더 낮아지지 않으면서 최고농도는 감소되는 효과를 나타내었다<그림 1>.
결론적으로 파킨슨병 환자의 치료 시 levodopa의 지속적인 약물 적정농도 유지를 위해 entacapone이 추가된 levodopa/carbidopa/entacapone 복합제가 사용되는데, 이 때 levodopa/carbidopa/entacapone 동일용량을 반복해서 투여하면 최고농도가 증가하여 이상운동증의 발생 가능성이 높아지게 된다. 이에 대한 해결책으로 하루 중 초회용량보다 levodopa의 용량을 25 mg 낮추어 나머지 3회를 투여하면 최고농도의 증가없이 levodopa의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
-- 전남의대 최성민교수 --
http://www.monews.co.kr/News/news_view.aspx?Cid=H1708&Cno=62324
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