L-dopa의 한계를 극복하려면

 

    PD<파킨슨병> 치료에서 levodopa 한계를 극복하려면?

파킨슨병(PD)은 상당한유병률과 사회적 및 경제적 결과를 초래하는 만성적이고 진행하는 신경퇴행성 질환이다. 따라서 효과적인 치료 전략이 지속적으로 개발될 필요가 있다.

Levodopa - gold standard therapy for Parkinson’s disease

1960년대까지 PD의 치료는 anticholinergics에 국한됐다. 그러나 levodopa 치료의 도입은 장애 및 사망률의 감소와 삶의 질의 개선 등 의미심장한 결과를 가져왔다. 그 후 새로운 도파민양 치료들이(도파민 agonist, 도파민 재흡수 억제제, 및 MAO-B 억제제) 개발됐지만, levodopa가 더 유의한 증상 개선 효과를 보여 지난 40년 동안 여전히 gold standard treatment로 자리 잡고 있다.

 

               < The limitations of levodopa >

levodopa의 치료효과에 대해서는 증명됐지만, 치료와 관련된 ‘motorcomplication’ 때문에 병의 초기에 처음부터 levodopa를 투여하는 것을 주저하게 한다. ELLDOPA study에서 고용량의 levodopa/ DDCI(dopa decarboxylase inhibitor) 투여가 motor complication을 발생시키는 요소라고 했다(Fahn 2005). levodopa와 도파민 agonist(pramipexole)의 비교 연구를 살펴보면(CALM-PD study), levodopa 투여 군 보다 도파민 agonist 투여 군에서 의미있는 dykinesia 감소 소견을 보였다. 그러나 4년간의 추적연구에서 임상적으로 의미 있는 심각한 dyskinesia는 매우 적었고, 두군 간 차이가 없었다. 또한 도파민 agonist의 적은 약효 때문에 결국은 대다수의 환자들이 levodopa 추가 투여를 필요로 한다. 도파민 agonist(ropinirole)와의 다른 비교연구를 살펴보면(056 study), ropinirole 투여 군에서 일단 levodopa를 추가로 투여했을 경우 처음부터 levodopa를 투여한 군보다 dyskinesia 발생에 의미있는 차이는 없었다. 따라서 ropinirole 단독투여가 dyskinesia 발생을 지연시키지만, levodopa-induced dyskinesia에 protective effect가 있지는 않아 보인다. 따라서 도파민 agonist 투여가 motor complication의 문제를 해결할 수는 없을 것으로 보인다.

 

1) Deep troughs in levodopa delivery with conventional levodopa

많은 연구결과를 보면, levodopa-associated motor complication은 고용량의 투여 및 뇌로의 non-continuous delivery 때문인 것으로 추정된다. 통상 투여되는 levodopa/DDCI 는 말초에서 빨리 대사돼 60~90분 정도의 짧은 반감기를 가진다. PD의 초기에는 살아있는 dopaminergic neuron들이 외부의 도파민을 저장함으로써 수시간 동안 약효가 유지된다(levodopa-buffering capacity). 그러나 병이 진행되면 ‘levodopa-buffering capacity’가 소실되면서 혈중 levodopa level이 감소되고 (deep trough) striatum 내의 dopamine level도 동시에 감소돼(deep trough), 결국 striatal dopaminergic receptor들의 pulsatile stimulation을 유발시킨다(de la Fuente-Fernandez et al 2001). 이런 상황에서 약물 농도 감소에 대응해서 예측 가능한 패턴 증상의 재출현을 환자들이 경험한다. continuous enteric levodopa infusion이 levodopa의 bioavailability를 유의하게 증가시켜 혈중 levodopa level의 감소를 막아주는 것으로 밝혀졌으며, 또한 OFF-time 및 dyskinesia의 드라마틱한 개선과 연관성이 있다고 한다(Stocchi 2005). 이런 데이터들이 전통적인 경구 제형의 부실한 pharmacokinetic profile에 의한 levodopa 전달 감소가 motor complication을 유발한다는 가설을 뒷받침한다.

 

2) Dosing strategies with conventional levodopa formulations

continuous enteric levodopa infusion은 practical하지 않고 상당히 비싸기 때문에 motor complication을 방지하기 위해서 일반적으로 경구 levodopa 전달을 개선하는 전략에 의존한다. 기본적으로 각각의 levodopa 투여 용량을 증가시키거나 하루 동안의 levodopa 총 용량을 더 작은 용량으로 분할해서 투여 횟수를 증가시키는 방법을 사용한다. 그렇지만 이런 전략들이 단기간에는 효과가 있을지 모르나 장기적으로 시행하기 힘들며 또한 반복된 수정 전략이 필요하다. 매회 levodopa 투여 용량을 증가시키더라도 혈중 농도 감소를 방지하지 못하고 오히려 dyskinesia의 횟수와 강도를 증가시킬 수 있다. 또한 투여 횟수를 증가시키는 방법도 혈중 농도 감소를 줄이는데 효과적이지 못하고, 종종 파킨슨병 증상을 다시 나타나게 한다(Stocchi 2006).

 

3) The influence of treatment adherence on levodopa efficacy

lovodopa 용량을 분할해서 투여 횟수를 증가시키는 방법은 환자들이 제 시간에 잘 투약하기 힘들고, 복용을 잊어 오히려 levodpa 혈중 농도 감소를 초래할 수 있다. 또한 파킨슨병 환자에서 약물 투여 시간을 잘 지키지 못하는 것이 일반적이다. 따라서 경구 levodopa 치료의 목표는 약물의 pharmcokinetics를 개선해 효과 지속시간을 연장시키는 방향으로 진행돼야 한다.

 

 

                < Optimizing the delivery of levodopa >

 

1) Erratic absorption with controlled-release levodopa

약물 효과의 지속시간을 연장시키기 위해서 1980년대 말 controlled-release(CR) levodopa 제형이 개발됐다. 그러나 임상에서는 ON-time 시작을 지연시킬 뿐만 아니라, motor complication을 줄여주지도 못했다. 현재 CR-levodopa는 사용이 제한적이며, 주로 야간 투여에 이용된다.

 

2) Levodopa/carbidopa/entacapone: optimized levodopa therapy

Levodopa/carbidopa/entacapone는 levodopa대사의 주된 두 경로를 말초에서 차단해서 pharmacokinetic하게 최적화된 levodopa 제형이다. 전통적인 levodopa제제와 비교해서 levodopa 반감기를 85%까지 증가시키고 혈중에서 bioavailability를 35% 증가시킨다. PD 환자에서 전통적인 levodopa제제에서 Levodopa/carbidopa/entacapone로 투여를 전환한 경우 최저 혈중농도를 상승시켜서 보다 지속적인 혈중농도를 유지하게 한다(Muller et al 2006). 파킨슨병환자의 PET연구에서도 striatal levodopa delivery를 증가시켜서 50%까지 storage를 증가시켰다(Sawle et al 1994). 위 연구 결과들로 보아서 Levodopa/carbidopa/ entacapone 제제가 뇌로 levodopa 전달을 보다 일정하게 할 것으로 보이며, motor complication을 더 적게 유발하면서 증상 개선효과가 있을 것으로 보인다.

 

 

 

               < Clinical experience with levodopa/ dopa decarboxylase inhibitor and entacapone  >

여러 연구에서 levodopa/DDCI and entacapone 투여가 levodopa/DDCI and placebo보다 pharmacokinetic profile을 더 개선시켜 증상조절에 유의한 효과를 보였다. Rinne등의 연구에 의하면 ON-time을 16%까지 증가시켰고, OFF-time을 24%까지 감소시켰다. 그래서 UPDRS II(ADL score) 및 UPDRS III(motor score) sub-scale의 개선을 보였다. 이런 효과는 levodopa 투여 용량을 12% 정도 감소시켜도 나타났다. UPDRS I sub-scale (mentation, behavior & mood)에서는 차이가 없었다. 환자들은 levodopa/DDCI and entacapone 투여에 비교적 잘 견뎠지만, 구역, 설사, 소변색깔변화, 및 dykinesia의 악화 등의 부작용은 더 많이 나타났다. 그러나 장애를 초래하는 painful dyskinesia는 더 많지 않았고, 투여 용량을 감소시킴으로써 효과적으로 조절됐다(Rinne et al 1998). 장기간에 걸친 연구에서 levodopa/DDCI and entacapone 투여 시 증상개선 효과 및 tolerability가 3년 동안 유지됐으며, 또한 매일 총 투여 용량도 3년 동안 baseline보다 낮게 유지할 수 있었다(Larsen et al 2003).

 

 

 

 

 

                       < When to optimize levodopa therapy >

최근 연구에 의하면 dopaminergic 치료를 보다 초기에 치료함으로써 basal ganglia기능을 정상화 시키는 것이 임상적 진행을 지연시켜서 장기적인 효과가 있을 것으로 보인다고 한다(Schapira and Obeso 2006). 처음부터 levodopa/DDCI and entacapone 투여한 군과 처음에는 levodopa/DDCI and placebo 투여하다가 나중에 levodopa/DDCI and entacapone을투여한 군의 비교 연구에서 처음부터 levodopa/DDCI and entacapone 투여한 군에서 UPDRS III score가 더 유의한 개선을 보였다(Nissinen et al 2006). 따라서 보다 빨리 optimized levodopa therapy를 시행하는 것이 더 이득이 있을 것으로 보인다.

Efficacy of levodopa/carbidopa/ entacapone in patients with stable Parkinson’s disease

levodopa/DDCI and entacapone제제는 wearing-off로 인한 증상이 다시 나타나는 PD 환자의 치료에 권고된다. 그러나 stable PD(ie non-fluctuating disease) 환자에게도 UPDRS II & III score의 개선을 보였다(Poewe et al 2002). stable PD환자에서levodopa/DDCI and entacapone 투여 군과 evodopa/DDCI and placebo투여 군의 비교 연구를 살펴보면, levodopa/DDCI and entacapone 투여 군에서 6개월간 UPDRS III motor score의 더 의미 있는 개선효과는 없었지만, UPDRS II ADL score는 더 의미 있는 개선을 보였다(Books and Sagar 2003). 또한 다른 연구에서도 UPDRS II ADL score의 개선을 보였다(QUEST-AP study).

Conclusions

 

지난 40년간의 임상 경험으로 볼 때, PD의 증상 조절에 levodopa가 가장 효과적이다. 그러나 장기간 사용에 따르는 motor complication의 가능성 때문에 임상의사들이 병의 초기에 처음부터 levodopa를 투여하는 것을 주저하게 한다. 초기 levodopa 치료 유무에 관계없이 대다수의 PD환자는 결국은 levodopa 투여를 하게 된다. 전통적인 levodopa 제제의 poor pharmcokinetic profile이 motor complication 발현에 중요한 요소라는 것이 현재 널리 인식되고 있다. 따라서 전통적인 levodopa제제의 한계를 극복할 수 있는 optimized levodopa therapy의 필요성이 대두됐다. levodopa/carbidopa/entacapone 제제는 일정하게 혈장 levodopa level을 유지하는 pharmacokinetical하게 최적화된 levodopa 제제다. motor fluctuation이 있는 PD 환자에서 levodopa/carbidopa/entacapone 제제가 유의하게 증상개선 효과를 나타냈다. 또한 이 효과는 적어도 3년 동안 levodopa 용량을 증가시키지 않고도 유지됐다. 더욱이 levodopa/carbidopa/ entacapone 제제를 병의 초기에 일찍 투여하는 것이 기능 개선에 이득이 될 것으로 보인다. 투약에 잘 적응하지만, 주요 부작용으로는 dyskinesia의 증가, 구역 및 설사등이 있다. 결론적으로 levodopa/DDCI and entacapone제제는 wearing-off로 인한 증상이 다시 나타나는 파킨슨병 환자에서 효과적일 것으로 생각된다. ■

Optimizing levodopa therapy for Parkinson’s disease with levodopa/carbidopa/entacapone: implications from a clinical and patient perspective

Neuropsychiatric Disease and Treatment 2008:4(1) 39-47