파킨슨병은 도파민을 생성하는 흑질의 신경 세포가 서서히 소실되면서 도파민 부족으로 인해 안정 떨림, 경직, 운동 느림, 자세 불안 등의 증상이 나타나는 만성 진행성 퇴행성 질환이다. 도파민 투여에 비교적 양호한 반응을 보이지만, 도파민이 직접 혈류-뇌 장벽을 통과해서 뇌로 전달되지 못하기 때문에 도파민의 전구물질인 레보도파(levodopa)를 투여한다. 그러나 장기적인 레보도파의 투여는 병의 진행, 도파민 저장 능력의 감소, 레보도파의 짧은 반감기로 인해 안정적인 혈중 농도를 유지하지 못하고, 증상 호전의 기간이 점차적으로 짧아진다. 이는 wearing-off 현상과 밀접한 연관성이 있는데, wearing-off 현상은 ‘항파킨슨 약물의 예정된 투여 시간보다 앞서서 운동과 비운동 증상이 다시 나타나며, 항파킨슨 약물의 투여로 호전되는 현상’으로 정의한다. 레보도파의 농도 저하와 함께 증상의 변동이 심해지는 wearing-off 현상을 줄이기 위해서는 레보도파의 혈중 농도를 안정적으로 유지하는 것이 중요하다. 한편, 레보도파는 혈장에서 도파민으로의 대사를 억제하는 벤서라자이드(benserazide) 혹은 카비도파(carbidopa)와 함께 투여한다. 엔타카폰(entacapone)은 말초 혈관에서 레보도파가 3-O-methyldopa로 대사되는데 필수효소인 catechol-O-methyl transferase(COMT)를 억제하는 작용을 한다. 따라서 엔타카폰을 같이 사용할 경우에는 레보도파•벤서라자이드 혹은 카비도파만 사용하는 것보다 반감기가 연장되고, 레보도파의 혈중 농도를 보다 안정적으로 유지할 수 있다. 실제로 엔타카폰을 같이 투여한 경우 위약을 투여한 경우보다 증상이 양호한 ‘on time’이 하루에 1.5시간 이상 증가했다. 따라서 wearing-off 현상이 나타나는 환자에게 엔타카폰은 큰 도움이 될 수 있다. 첫번째 논문은 파킨슨병 환자에서 조기에 wearing-off 현상을 인지하기 위한 설문지의 유용성에 대해 기술했으며, 두번째 논문은 wearing-off 현상이 있는 파킨슨병 환자에서 레보도파 복합제에서 엔타카폰 복합제로의 변경 시기에 대한 비교 논문이다. 마지막 논문은 레보도파 복합제(레보도파•벤서라자이드 혹은 카비도파)를 복용하고 있는 환자에서 엔타카폰 복합제(레보도파•벤서라자이드 혹은 카비도파•엔타카폰)로 바로 전환한 경우 효과와 안전성에 대한 비교 논문이다. 결론적으로는 유용한 설문지 등을 통해 wearing-off 현상을 조기에 발견하고자 노력하면서, 엔타카폰 복합제를 조기에 투여하는 것이 wearing-off 현상을 가진 환자에게 많은 도움이 될 수 있다는 것이다.
파킨슨병에서 wearing-off 현상과 조기 발견을 위한 설문지
초기 파킨슨병에서 도파민 치료는 증상 조절에 가장 효과적인 약물이다. 그러나 병이 진행됨에 따라 약 38~50% 환자가 약효 지속시간이 짧아지며 이로 인해 다음번 도파민제를 복용하기 전에 파킨슨 증상이 다시 나타나거나 심해지는데 이것을 ‘wearing-off 현상’이라고 한다. Wearing-off 현상은 흑질 선조계 도파민 신경의 점진적인 퇴행으로 인해 도파민 저장 능력이 감소돼 발생한다. 즉, 혈중 레보도파의 증감과 선조체의 도파민 농도의 증감이 같아지게 된다. 이 증상은 운동 증상과 비운동 증상으로 나타나는데, 운동 증상에 비해 비운동 증상의 조기 발견이 어렵고 치료도 지연된다. Wearing-off 현상을 치료하기 위해서는 레보도파의 총 용량을 증가시키거나 서방형 레보도파(controlled release)제를 투여하는 것과 COMT 억제제, MAO-B 억제제, 혹은 부가적으로 도파민 효능약을 투여하는 방법이 있다. Wearing-off 현상은 종종 파킨슨병 치료의 초기 합병증으로 발생하므로 최적의 치료를 위해서는 이를 조기에 인식하는 것이 매우 중요하다. 이 현상을 평가하기 위해 사용할 수 있는 도구로 WOQ-35(35 items wearing-off questionnaire)가 개발됐으며, WOQ-35의 짧은 버전인 WOQ-19와 선별검사로 WOQ-9가 개발돼 있다. 세가지 모두 공통된 구조이며 운동 증상과 비운동 증상으로 구성돼 있고, 증상의 유무와 다음 약 복용 후 증상의 호전 유무를 평가한다. WOQ-9은 5개의 운동 증상(떨림, 느림, 뻣뻣함, 근육 경련, 둔한 손놀림)과 4개의 비운 동증상(불안•공황, 기분변화, 흐린 정신•느린 생각, 통증)을 평가하며, 민감도가 96%로 매우 높은 적절한 선별 검사 방법이다. 도파민제 치료가 파킨슨병 증상의 치료로 광범위하게 사용되고 있으나 많은 환자가 wearing off 현상을 겪고 있으며 WOQ-9과 같은 검사로 이 현상을 조기에 인식하고 치료 한다면 환자의 삶의 질은 더욱 향상될 것이다.
원제: The wearing-off phenomenon and the use of questionnaires to facilitate its recognition in Parkinson’s disease.
출처: J Neural Transm. 2010 Jul;117(7):837-46.
강희영 경상의대
EODWO 현상 동반 환자에서 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제의 이점
파킨슨병의 약물 치료의 기본은 도파민의 전구물질인 레보도파를 투여해 뇌의 도파민 농도를 증가시키는 것이다. 그러나 레보도파는 말초에서 Dopa decarboxylase와 Catechol-O-methyl Transferase(COMT)에 의해 대사되므로 상대적으로 작용 시간이 짧고 생체 이용률이 낮은 단점이 있다. 이런 단점을 극복하기 위해 Dopa decarboxylase 저해제인 카비도파를 추가해 말초에서의 레보도파 대사를 억제하는 레보도파•카비도파 복합제가 최근 가장 널리 처방되고 있다. 그러나 레보도파•카비도파 복합제를 장기간 투여하면 여러 가지 운동 합병증과 End-of-dose wearing off(EODWO) 현상을 일으키게 되는데, 이는 복합제 치료 시작 1년 이내에 나타나기도 한다. COMT 저해제인 엔타카폰은 말초에서 레보도파의 대사를 억제하므로 생체 이용률을 약 30~50%, 그리고 반감기는 약 85%(2.5~3시간) 정도 증가시키는 효과가 있다. 여러 연구들에서 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제는 ‘on’ 기간을 늘리고 ‘off’ 기간을 감소시켜 운동 상태를 호전시키고 삶의 질을 향상 시키며 약물의 안전성과 순응도 향상에도 도움이 되는 것으로 보고 됐다. 이 연구는 EODWO가 나타난 359명의 파킨슨 환자를 조기 전환군(immediate switch; IS; 연구 시작 당시에 레보도파•카비도파 복합제를 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제로 바꾼 군)과 후기 전환군(delayed switch; DEL; 레보도파•카비도파 복합제를 4주간 투여한 후 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제로 바꾼 군)으로 구분해 16주간 추적 관찰하며 각 군에서 운동 능력과 삶의 질 향상 여부를 비교했다. UPDRS의 Part III 운동 기능을 연구 시작 시점과 4주 후에 비교했고, 33문항으로 구성돼 사회적 기능, 자아상•성욕, 수면, 외모, 신체적 활동, 독립성, 배뇨 기능을 측정하는 PD QoL instrument(PDQUALIF)를 연구 시작 시점과 4주 후, 8주 후에 시행해 비교했으며, 39 문항으로 구성돼 운동성, 일상생활 수행능력, 감정상태, 사회적 낙인, 사회적 지지, 인지기능, 의사소통, 신체 불편감을 측정하는 PDQ-39(PD Questionnaire 39)를 연구 시작 시점과 4주 후, 8주 후, 그리고 연구 종료 시점에 시행해 비교했다. 4주 후 UPDRS III scores의 의미 있는 감소는 IS군에서 3.7U(p<0.0001), DEL군에서는 1.8U(p=0.0018)로 나타났으며, IS군에서 더욱 두드러지는 것으로 조사됐고(1.9U, p=0.0148), 8주 후 PDQUALIF 점수와 PDQ-39 점수 역시 IS군에서 의미 있게 각각 2.5U(p=0.0133), 5.8U(p=0.0001)가 감소했다. 또한 PDQ-39의 하위 그룹 중 운동성과 일상생활 수행능력 역시 IS군에서 의미 있게 향상 된 것으로 조사됐다(p=0.0125, DEL군 p=0.0331). 주요한 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제의 부작용은 설사(14.5%), 오심(12.3%), 어지럼증(8.4%) 등으로 나타났다. 이 연구의 결론은 IS군의 운동 능력 및 삶의 질 향상 효과가 DEL군보다 크며, EODWO나 운동 합병증이 나타난 파킨슨 환자에게 적극적인 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제로의 처방 변경이 환자의 임상적인 호전을 유도하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.
원제: Immediate Versus Delayed Switch From Levodopa/Carbidopa to Levodopa/Carbidopa/Entacapone: Effects on Motor Function and Quality of Life in Patients With Parkinson’s Disease With End-of-Dose Wearing Off.
출처: Int J Neurosci. 2011 Nov;121(11):605-13.
손승남 경상의대
Wearing-off 파킨슨병 환자에서 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제 효능
레보도파를 도파 데카르복실레이스 억제제(DDI; dopa decarboxylase inhibitor)와 함께 쓰면 파킨슨병의 증상 치료에 가장 효과적이지만 레보도파의 짧은 반감기로 인해 장기 복용 시 약효 소진현상(Wearing-off) 등의 운동 관련 합병증을 종종 경험하게 된다. 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제는 레보도파 대사에 관여하는 두 가지 주요 효소인 dopa decarboxylase와 Catechol-O-methyl Transferase(COMT)를 모두 억제한다. 레보도파•DDI와 비교할 때, 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제는 레보도파의 생체 이용률을 25~50% 증가시키고, 레보도파의 혈장 반감기를 25~75% 연장시킨다고 보고됐다. 다기관 6주간 공개 연구에서 약효 소진 현상을 보이는 파킨슨병 환자에서 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제로 전환한 후, 환자의 77%가 통합 파킨슨병 등급척도(UPDRS), 운동/비운동(motor/non-motor) 약효 소진 증상 및 삶의 질 평가 항목에서 ‘개선’이 있었고 (p<0.0001), 이는 이전 약물 복용 요법과의 관련성은 없었다. 본 연구 결과를 고려할 때 약효 소진 현상을 보이는 파킨슨병 환자에게 레보도파•카비도파 복합제에서 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제로 전환이 유리할 것으로 사료된다. 현재 국내에서도 레보도파•카비도파•엔타카폰 복합제는 약효 소진 운동 기복이 있는 환자들에게 임상적으로 투여되고 있다. 이 제형은 엔타카폰 200mg에 카비도파•레보도파가 1:4 비율로 섞여 있어 환자가 적은 수의 알약을 복용할 수 있는 복용 편의성을 도모했다.
원제: Direct switch from levodopa/benserazide or levodopa/carbidopa to levodopa/carbidopa/entacapone in Parkinson’s disease patients with wearing-off: efficacy, safety and feasibility?an open-label, 6-week study.
출처: J Neural Transm. 2010 Mar;117(3):333-42.
김수경 경상의대
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