Levodopa는 대표적인 파킨슨병 치료제이나, 소화기 부작용을 비롯해 장기 투여 시 동요 현상(wearing-off) 등 다양한 한계점이 지적되고 있다. Levodopa/Benserazide HCl 확산정은 이와 같은 levodopa의 단점을 보완한 제제로 각광 받고 있는데, 이에 파킨슨병 및 도파 반응성 근육긴장이상의 치료 증례를 살펴보고, 환자 치료에 어떻게 활용할 수 있을지 논의하였다. <편집자주>
Levodopa/Benserazide HCl 확산정을 이용한 파킨슨병 치료 증례
- 조진환 교수 (성균관의대)
- 조진환 교수 (성균관의대)
증례
68세 남성이 2004년부터 시작된 우측 손 떨림과 서동증, 그리고 종종 걸음을 걷는 보행장애 증상으로 파킨슨병을 진단받고 2006년부터 약을 복용하였다.
68세 남성이 2004년부터 시작된 우측 손 떨림과 서동증, 그리고 종종 걸음을 걷는 보행장애 증상으로 파킨슨병을 진단받고 2006년부터 약을 복용하였다.
진찰 소견
2011년경부터는 약물 복용 두 시간 후 약효가 나타나는 현상(delayed on)과 동요 현상(wearing off)이 나타났다. 약효가 없을 때는 보행 동결(freezing of gait)이 있었고, 약효가 있을 때는 몸이 꼬이는 증상(dyskinesia)이 같이 나타나기 시작했다. 2014년 2월 뇌경색 발생 이후 약물 복용 시에도 약효가 나타나지 않고(no-on) 파킨슨 증상이 악화되었다. 입원 후 약물의 효과 발현 지연과 동요현상, 그리고 전체적인 약물 효과의 저하를 파악하였다.
2011년경부터는 약물 복용 두 시간 후 약효가 나타나는 현상(delayed on)과 동요 현상(wearing off)이 나타났다. 약효가 없을 때는 보행 동결(freezing of gait)이 있었고, 약효가 있을 때는 몸이 꼬이는 증상(dyskinesia)이 같이 나타나기 시작했다. 2014년 2월 뇌경색 발생 이후 약물 복용 시에도 약효가 나타나지 않고(no-on) 파킨슨 증상이 악화되었다. 입원 후 약물의 효과 발현 지연과 동요현상, 그리고 전체적인 약물 효과의 저하를 파악하였다.
처방 및 치료 경과
Levodopa/benserazide 200/50mg 1T tid, carbidopa/levodopa HCl 50/200mg 1T tid, ropinirole 2mg tid를 복용 중이었고, 입원 후 모든 약을 식전에 복용하도록 하였다. H.pylori로 인해 약효 발현이 지연될 수 있으므로 요소 호기 검사를 하였으나 H.pylori는 검출되지 않았다. 이 환자는 약효가 지속적이지 않고, 약물의 유효 혈중 농도가 유지될 때에도 증상이 충분히 조절되지 않았기 때문에 levodopa/benserazide HCl 200/50mg 1T qid, levodopa/benserazide HBS 100/25mg 1C qid, ropinirole 1mg qid로 약물 투여 횟수와 전체 용량을 증량하였다. 아울러, levodopa의 체내 분해를 억제하는 entacapone 100mg qid를 추가하였다. 처방 변경 후에는 약물 소진 현상이 호전되었으나 약효 지연 발현이 계속되어, levodopa/benserazide HCl 확산정 100/25mg 0.5T를 함께 복용하도록 하였다. 이후 약효의 지연 발현이 호전되었을 뿐 아니라, 손 떨림과 보행 동결 증상도 호전되었다.
Levodopa/benserazide 200/50mg 1T tid, carbidopa/levodopa HCl 50/200mg 1T tid, ropinirole 2mg tid를 복용 중이었고, 입원 후 모든 약을 식전에 복용하도록 하였다. H.pylori로 인해 약효 발현이 지연될 수 있으므로 요소 호기 검사를 하였으나 H.pylori는 검출되지 않았다. 이 환자는 약효가 지속적이지 않고, 약물의 유효 혈중 농도가 유지될 때에도 증상이 충분히 조절되지 않았기 때문에 levodopa/benserazide HCl 200/50mg 1T qid, levodopa/benserazide HBS 100/25mg 1C qid, ropinirole 1mg qid로 약물 투여 횟수와 전체 용량을 증량하였다. 아울러, levodopa의 체내 분해를 억제하는 entacapone 100mg qid를 추가하였다. 처방 변경 후에는 약물 소진 현상이 호전되었으나 약효 지연 발현이 계속되어, levodopa/benserazide HCl 확산정 100/25mg 0.5T를 함께 복용하도록 하였다. 이후 약효의 지연 발현이 호전되었을 뿐 아니라, 손 떨림과 보행 동결 증상도 호전되었다.
고찰
파킨슨병의 유병 기간이 길거나, 위 내 H.pylori에 감염된 경우, 고단백식이 등 식사에 의해서 파킨슨병 치료제의 약효 지연 발현이 나타날 수 있다. 그러나, 이 환자는 약물을 식전에 복용하도록 하고, H.pylori 감염이 없는 것을 확인하였음에도 지연 발현이 지속되어, levodopa/benserazide HCl 확산정을 추가 투여하여 지연 발현이 해결된 경우이다. Levodopa/benserazide HCl 확산정은 아침에 약효가 나타나지 않거나(Morning off), 갑자기 약효가 소실될 때 효과적이며, 약효 발현이 빠르고 약효가 발현된 후에는 함께 복용한 다른 약물에 의해서 약효가 유지된다.
파킨슨병의 유병 기간이 길거나, 위 내 H.pylori에 감염된 경우, 고단백식이 등 식사에 의해서 파킨슨병 치료제의 약효 지연 발현이 나타날 수 있다. 그러나, 이 환자는 약물을 식전에 복용하도록 하고, H.pylori 감염이 없는 것을 확인하였음에도 지연 발현이 지속되어, levodopa/benserazide HCl 확산정을 추가 투여하여 지연 발현이 해결된 경우이다. Levodopa/benserazide HCl 확산정은 아침에 약효가 나타나지 않거나(Morning off), 갑자기 약효가 소실될 때 효과적이며, 약효 발현이 빠르고 약효가 발현된 후에는 함께 복용한 다른 약물에 의해서 약효가 유지된다.
[Discussion 1]
백종삼: 식전 복용으로 교체한 후에도 약효 지연 발현이 해결되지 않았는가?
조진환: 그렇다. 이상운동증(dyskinesia)이 있으면 증량이 어렵기 때문에 적은 양을 씹어먹게 하거나 levodopa/benserazide HCl 확산정을 쓰면 약효 지연 발현이 호전되는 경우가 있다.
마효일: Levodopa/benserazide HCl 확산정은 녹여서 복용하고, 나머지 정제는 함께 복용하는 것인가?
조진환: 그렇다. 주로 아침에 약효가 충분치 않은 환자에게 증량을 피하기 위해 아침에 많이 투여하고 있다. 약효 지연이 있는 환자들이 문제인데, 외국보다 우리나라 환자들이 약효 지연이 많은 것 같다. 그런 환자들은 요소 호기 검사를 해보고 약을 바꿔보는데, levodopa/benserazide HCl 확산정도 고려할 수 있다. 단, levodopa/benserazide HCl 확산정 용량을 많이 늘리면 다른 약물을 증량하기 어려우니, 지연 발현이 호전되는 정도의 용량만 투여하는 것이 좋다. 장기 지속형과 속효성 levodopa 제제를 같이 쓰는 경우에도 levodopa/benserazide HCl 확산정을 추가하면 효과적일 수 있다.
마효일: 1T를 녹여서 먹도록 한 것인가?
조진환: 0.5T만 투여하였다. 함께 투여하는 다른 약물이 있기 때문에 levodopa/benserazide HCl 확산정 용량이 지나치게 많으면 이상운동증이 발생할 수 있다.
이필휴: 이론적으로는 levodopa/benserazide HCl 확산정을 추가하면 dopamine 수용체를 자극하는 빈도가 많아지고 이상운동증 역치가 낮아져 이상운동증이 조장될 가능성도 있다. 이런 우려 때문에 잘 시도하지 못하고 있는데 어떻게 생각하는지?
조진환: 약효가 나타나지 않는 환자는 일상 생활 수행 능력(Activities of Daily Living)이 나빠지므로, 장기적인 효과보다는 이를 해결해 주는 것이 우선이라고 생각한다. 또한 저용량 약물 요법으로 치료 효과가 3~4년간 유지되기는 어렵다. 이런 환자들에게는 적절한 약물 요법으로 일상 생활 수행 능력을 유지시켜주고, 뇌심부 자극(Deep brain stimulation) 수술 등을 고려해야 한다.
이필휴: Levodopa/benserazide HCl 확산정 추가 시 장기 효과는 어느 정도 유지되는가?
조진환: 6개월 정도 유지되는 것 같다.
마효일: 이런 환자들은 1년 정도 후 또 다른 문제가 생긴다.
조진환: 그 때는 치료 전략을 또 바꿔야 한다.
백종삼: Levodopa/benserazide HCl 확산정을 환자가 필요할 때 복용하도록 처방하고 있는데 환자들의 만족도가 높다. 이상운동증에 대한 우려는 크게 고려하지 않는다. 왜냐면, levodopa/benserazide HCl 확산정을 복용하는 환자는 초기 환자가 아니고 이미 이상운동증이 발생한 환자들이기 때문에, 환자들도 약물로 인하여 이상운동증이 더 악화된다고 생각하지 않는다.
조진환: 일반 정제 제형의 약을 씹어서 복용하게 하거나 분쇄해서 복용하게 하여 흡수를 빠르게 하는 시도도 해보았다. 아침엔 씹어 복용하고, 나머지는 시간을 맞춰서 복용하도록 한다.
고성범: Levodopa/benserazide HCl 일반정을 복용하던 환자가 입원 후 levodopa/benserazide HCl 확산정을 복용해 보고 약효 발현이 빠르다고 하였다.
도파 반응성 근육긴장이상 증례
- 이필휴 교수(연세의대)
- 이필휴 교수(연세의대)
증례
27세 여성 환자로 5세 경부터 시작된 보행 장애와 자세 이상 등으로 내원하였고, 특이 과거력 없으며 약물 복용 기왕력도 없었다.
27세 여성 환자로 5세 경부터 시작된 보행 장애와 자세 이상 등으로 내원하였고, 특이 과거력 없으며 약물 복용 기왕력도 없었다.
내원 전 경과
5세 경부터 걸음을 걷는데 다리가 안쪽으로 돌아가기 시작했으며, 오른쪽 다리를 까치발로 걷기 시작하였고 자고 나면 호전되는 양상을 보였다. 6세경 근전도 검사 시행 후 근이영양증 가능성을 진단받았고, 당시 뇌 자기공명영상 촬영 상 특이 소견 없이 정상이었으며, 이후 약물 복용 및 검사 등은 더 이상 하지 않았다. 8세부터는 양손이 떨리기 시작하였고, 고등학교 때부터는 부축을 받아야 걸을 정도로 증상이 악화되었다. 20살 때부터는 주로 휠체어와 전동스쿠터를 타고 다녔으며 피곤하면 발음이 어눌해지고 혀가 꼬였다. 23세 경부터 목 뒤쪽 근육이 당기기 시작하고 목이 뒤로 젖혀지는 등 이상 자세가 나타났다.
5세 경부터 걸음을 걷는데 다리가 안쪽으로 돌아가기 시작했으며, 오른쪽 다리를 까치발로 걷기 시작하였고 자고 나면 호전되는 양상을 보였다. 6세경 근전도 검사 시행 후 근이영양증 가능성을 진단받았고, 당시 뇌 자기공명영상 촬영 상 특이 소견 없이 정상이었으며, 이후 약물 복용 및 검사 등은 더 이상 하지 않았다. 8세부터는 양손이 떨리기 시작하였고, 고등학교 때부터는 부축을 받아야 걸을 정도로 증상이 악화되었다. 20살 때부터는 주로 휠체어와 전동스쿠터를 타고 다녔으며 피곤하면 발음이 어눌해지고 혀가 꼬였다. 23세 경부터 목 뒤쪽 근육이 당기기 시작하고 목이 뒤로 젖혀지는 등 이상 자세가 나타났다.
진찰 소견
전신에 근위축 소견은 관찰되지 않았고 I~XII번 뇌신경 및 근력, 감각, 실조 검사에서 이상 소견 없이 정상이었으며 피라미드 증상 또한 관찰되지 않았다. 왼손과 목에서 근육 긴장 이상 소견을 보였으며 추체외로 증상이 관찰되었고, 보폭이 넓고 보행 시작 시 주저하는 보행 장애가 확인되었다. 근육간대경련 및 기타 이상운동은 없었고 상기 증상들은 일중 변동을 보였다. 뇌 자기공명영상은 정상이었고, FP-CIT 양전자방출단층촬영에서 특이 소견 없이 정상이었다.
전신에 근위축 소견은 관찰되지 않았고 I~XII번 뇌신경 및 근력, 감각, 실조 검사에서 이상 소견 없이 정상이었으며 피라미드 증상 또한 관찰되지 않았다. 왼손과 목에서 근육 긴장 이상 소견을 보였으며 추체외로 증상이 관찰되었고, 보폭이 넓고 보행 시작 시 주저하는 보행 장애가 확인되었다. 근육간대경련 및 기타 이상운동은 없었고 상기 증상들은 일중 변동을 보였다. 뇌 자기공명영상은 정상이었고, FP-CIT 양전자방출단층촬영에서 특이 소견 없이 정상이었다.
처방 및 치료경과
Levodopa/benserazide HCl 100/25mg 0.5T tid로 시작하여 1.5T까지 증량하였으며, 이후 단시간에 보행 장애 및 관련 증상들이 호전되었다. 투약 전 근육긴장 이상 및 추체외로 증상도 호전되었으며, 오히려 levodopa 유발성 이상운동항진증(Levodopa induced dyskinesia)이 나타나 0.75T로 감량하였다.
Levodopa/benserazide HCl 100/25mg 0.5T tid로 시작하여 1.5T까지 증량하였으며, 이후 단시간에 보행 장애 및 관련 증상들이 호전되었다. 투약 전 근육긴장 이상 및 추체외로 증상도 호전되었으며, 오히려 levodopa 유발성 이상운동항진증(Levodopa induced dyskinesia)이 나타나 0.75T로 감량하였다.
고찰
도파 반응성 근육긴장이상은 도파민 생성 과정에 관련된 GCH-1 유전자의 돌연변이가 원인으로, 실제 상기 환자의 FP-CIT 양전자방출단층촬영 결과는 정상 소견을 보여 흑질-선조체의 시냅스 전 말단은 구조적으로 정상임을 알 수 있다. 그러나 시냅스 전(presynaptic) 신경 변화 외에 시냅스 후(postsynaptic) 신경 퇴행이 이상운동 항진증 유발에 관여하는 중요한 기전임을 유추할 수 있다.
도파 반응성 근육긴장이상은 도파민 생성 과정에 관련된 GCH-1 유전자의 돌연변이가 원인으로, 실제 상기 환자의 FP-CIT 양전자방출단층촬영 결과는 정상 소견을 보여 흑질-선조체의 시냅스 전 말단은 구조적으로 정상임을 알 수 있다. 그러나 시냅스 전(presynaptic) 신경 변화 외에 시냅스 후(postsynaptic) 신경 퇴행이 이상운동 항진증 유발에 관여하는 중요한 기전임을 유추할 수 있다.
도파 반응성 근육긴장이상은 근육긴장이상부터 파킨슨증, 추체외로 증상 등 임상 양상이 매우 다양하여 원발성 근육긴장이상, 뇌성마비, 근육병 또는 소아형 파킨슨병 등으로 오진될 수 있으므로 진단에 주의를 요한다. 아울러, 도파 반응성 근육긴장이상은 약물에 대한 반응이 좋고 증상 조절이 잘 되므로, 약물 요법의 선택은 특히 중요하다.
[Discussion 2]
고성범: 이 환자의 GTP cyclohydrolase 1 검사 결과는 어떻게 나왔는지?
이필휴: 양성으로 나왔다.
조진환: 도파 반응성 근육긴장이상 환자는 levodopa 유발성 이상운동처럼 이상운동항진이 심하지는 않다.
조진환: 최근에 본 도파 반응성 근육긴장이상 환자는 뇌졸중과 백질뇌증(Leukoencephalopathy) 가족력이 있었고, 27세인데 백색 피질의 변화가 진행되고 있었다. 도파 반응성 근육긴장이상 유전자 검사에서 양성으로 판정되었고, levodopa를 투여한 후 증상은 좋아졌다. 어떤 부분을 더 확인해야 할지?
이필휴: 도파 반응성 근육긴장이상 유전자를 포함한 큰 축삭(axon)에 문제가 있을 수 있다.
파킨슨병 치료 시 levodopa의 부작용
- 김중석 교수(가톨릭의대)
- 김중석 교수(가톨릭의대)
증례
75세 여성 환자로 약 6개월 전부터 시작된 오른손의 떨림과 보행 장애로 내원하였고 고혈압 이외의 다른 병력은 없었다.
75세 여성 환자로 약 6개월 전부터 시작된 오른손의 떨림과 보행 장애로 내원하였고 고혈압 이외의 다른 병력은 없었다.
진찰 소견
증상은 비교적 서서히 진행되었고 주관적 기억 장애를 호소하고 있었다. 심혈관계 자율신경 장애를 의심할 증상이나, 삼킴 장애, 조기 포만감 등의 식도-위 증상은 없었다.
증상은 비교적 서서히 진행되었고 주관적 기억 장애를 호소하고 있었다. 심혈관계 자율신경 장애를 의심할 증상이나, 삼킴 장애, 조기 포만감 등의 식도-위 증상은 없었다.
환자는 오른손의 진전과 경직, 느림이 있었고, 다리의 반복 운동에서도 느림과 경직이 보였다. 보행 시에는 오른손의 움직임이 줄어들어 있었고, 오른쪽 다리의 보폭이 감소된 상태였다. 임상적으로 파킨슨병으로 진단하여, 도파민 수송체 영상과 자율신경이상, 인지기능 이상을 검사하였고, 도파민 수송체 영상에서 양쪽 기저핵의 감소 소견, 인지기능검사에서 경도 인지 장애를 확인하였다.
처방 및 치료 경과
환자의 나이와 여러 검사 결과를 종합하여 carbidopa/levodopa HCl 25/100mg 1T tid와 ropinirole 0.25mg 1T tid를 2주정도 처방하였다. 환자는 약물 처방 후 구역/구토, 어지럼증, 떨림의 악화로 3일만에 다시 외래에 내원하였다. 약물 급성 부작용으로 생각하였고, 처방한 약제 중 도파민 효능약을 복용하지 않도록 하였고, 증상이 심할 경우 domperidone 10mg을 복용하도록 처방하였다. 5일 후 다시 동일한 증상으로 내원하였고, levodopa/benserazide HCl 125mg 1T tid로 약물을 교체하였다. 이후 구역/구토, 어지럼증 등이 개선되었고 떨림과 행동의 느림, 보행도 호전되었다.
환자의 나이와 여러 검사 결과를 종합하여 carbidopa/levodopa HCl 25/100mg 1T tid와 ropinirole 0.25mg 1T tid를 2주정도 처방하였다. 환자는 약물 처방 후 구역/구토, 어지럼증, 떨림의 악화로 3일만에 다시 외래에 내원하였다. 약물 급성 부작용으로 생각하였고, 처방한 약제 중 도파민 효능약을 복용하지 않도록 하였고, 증상이 심할 경우 domperidone 10mg을 복용하도록 처방하였다. 5일 후 다시 동일한 증상으로 내원하였고, levodopa/benserazide HCl 125mg 1T tid로 약물을 교체하였다. 이후 구역/구토, 어지럼증 등이 개선되었고 떨림과 행동의 느림, 보행도 호전되었다.
고찰
파킨슨병 환자의 치료에 있어 신경과 의사로서 약물 부작용은 부담스러운 부분이고, 특히 고령 환자에게는 투여할 수 있는 약물이 매우 제한적이므로 고민이 된다.
파킨슨병 환자의 치료에 있어 신경과 의사로서 약물 부작용은 부담스러운 부분이고, 특히 고령 환자에게는 투여할 수 있는 약물이 매우 제한적이므로 고민이 된다.
최초 약물 개발 후 시행된 무작위 맹검 연구(1976)에 의하면(그림), levodopa/benserazide HCl의 구역/구토 발생률은 carbidopa/levodopa의 절반 수준이며, 초기 환자에게는 부작용이 적은 levodopa/benserazide HCl가 적합할 수 있다.
![[그림] Carbidopa/levodopa와 levodopa/benserazide HCl의 구역, 구토 발생률 비교](http://image.docdocdoc.kr/imagebank/2014/08/08/540/20140808000016.png)
- ▲ [그림] Carbidopa/levodopa와 levodopa/benserazide HCl의 구역, 구토 발생률 비교
[Discussion 3]
마효일: 같은 용량의 levodopa/benserazide HCl와 carbidopa/levodopa를 투여한 것인가?
김중석: 그렇다. Levodopa는 3개월 정도 투여하면 초기 반응보다 더 나은 반응이 나타난다. 초기에 발생하는 부작용도 3개월 정도 후면 저절로 개선되는 경우가 많다. 효과가 있는 경우에는 투여 초기 domperidone을 병용하다가 3개월 후에는 투여하지 않아도 된다. 이러한 부작용도 levodopa/benserazide HCl가 carbidopa/levodopa보다 더 잘 감소된다.
조진환: 위장관 부작용이 가장 큰 부작용 중 하나인데, 동일 용량에서 levodopa/benserazide HCl가 carbidopa/levodopa보다 부작용이 적다면 큰 장점이 될 것이다.
마효일: 처음부터 carbidopa/levodopa 25/100mg 1T tid와 ropinirole 0.25mg 1T tid 로 투여하면 부작용 발생률이 높지는 않은지?
이필휴: Levodopa/benserazide HCl는 0.25T부터 서서히 증량한다.
마효일: Carbidopa/levodopa는 0.5T부터 투여한다.
조진환: 부작용이 발생한 환자는 진료기록부에 기록해 두는데, 1~2년 후 다시 약물을 투여하면 부작용이 없는 환자도 있다.
고성범: 어떤 환자는 약효가 없어 약물을 복용하지 않고 한 동안 내원하지 않다가, 1~2년 후에 오는 경우가 있고, 파킨슨병 증상이 악화되니 약물을 복용하지 않을 수 없다는 생각을 해서 그런지 똑같은 약을 투여해도 부작용이 없는 경우도 있다.
학술부: Carbidopa/levodopa와 levodopa/benserazide HCl의 가장 큰 차이점은 구역, 구토 발생률이다. 이에 관한 임상 연구를 계획 중이다.
고성범: 녹내장이 동반된 환자에 대한 경험이 있는지? 폐쇄각 녹내장 환자에게는 levodopa가 금기이고 개방각 녹내장 환자에게는 신중하게 투여해야 한다. 녹내장을 동반한 환자에게 levodopa를 투여할 때에는 안과 협진을 요청하고 있다.
조진환: 금기에 해당되더라도 약물을 복용할 수 밖에 없다. 약물을 복용하면서 2~3개월 마다 안과 진료를 보는 것이 좋다.
고성범: 약물을 투여하면서 내원할 때 안과 진료도 같이 보도록 권한다.
조진환: 녹내장이 악화되는 경우는 별로 없다.
Levodopa/benserazide HCl 복합제는 파킨슨병, 도파 반응성 근육긴장이상 환자에게 효과적이며, levodopa 투여 시 문제가 되는 구역, 구토 발생률도 levodopa/carbidopa 복합제보다 적다는 장점이 있다. 앞으로 파킨슨병 및 도파 반응성 근육긴장이상 치료에 널리 쓰일 수 있기를 기대하면서 마치고자 한다.
청년의사
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